면역치료 1차 시대
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왜 면역치료로 흐름이 바뀌었나
2007–2019년의 1차 표준은 sorafenib(경구 표적치료)였습니다. 중앙 생존 기간 약 10–12개월. 면역체크포인트 억제제(PD-L1(programmed death-ligand 1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 차단)가 다른 암에서 효과를 보이며 간암에도 시도되었고, 2020년 IMbrave150에서 처음으로 sorafenib보다 우월함이 입증되었습니다.
- 아테졸리주맙(PD-L1) + 베바시주맙(VEGF(혈관내피성장인자)) 병합
- 중앙 생존 19.2개월 vs sorafenib 13.4개월
- 객관적 반응률 30% vs 11%
이 결과로 진행성 간암의 1차가 거의 8년 만에 바뀌었습니다.
| 요법 | 조합 | 주요 시험 | 특징·우선 고려 |
|---|---|---|---|
| Atezo + Bev | PD-L1 + VEGF | IMbrave150 | 가장 오래 검증된 1차. 출혈 위험·정맥류 사전 평가 필수 |
| STRIDE | Durva + Treme×1 | HIMALAYA | 출혈 위험·정맥류 동반 환자의 대안, 4년 생존 약 25% |
| Ipi + Nivo | CTLA-4 + PD-1 | CheckMate 9DW | 2024년 1차 승인. 첫 6개월 면역 매개 부작용 모니터링 강화 권고 |
| Tislelizumab 단독 | PD-1 | RATIONALE-301 | Sorafenib 대비 비열등성, 단일 면역제 옵션 |
| Durvalumab 단독 | PD-L1 | HIMALAYA | Sorafenib 대비 비열등, STRIDE보다 부작용 부담 적음 |
| Lenvatinib | TKI(티로신 키나아제 억제제) | REFLECT | 면역치료 부적합 환자의 TKI 옵션 |
| Sorafenib | TKI | SHARP | 면역치료·렌바티닙 부적합 시 |
진행성 BCLC C 환자의 옵션 — 환자별 동반 질환과 출혈 위험으로 결정 (NCCN 2026 기준 모두 Category 1)
2024–2026년에 추가된 1차 옵션
NCCN 가이드라인 2026 업데이트로 1차 옵션이 다음과 같이 넓어졌습니다.
- Ipilimumab + Nivolumab (CheckMate 9DW) — 2024년 미국 식품의약국(FDA) 1차 승인. 두 면역제 병용으로 객관적 반응률이 높지만, 첫 6개월 면역 매개 부작용·조기 사망 위험이 보고되어 사전 카운슬링과 강화 모니터링이 필요합니다.
- Tislelizumab 단독 (RATIONALE-301) — Sorafenib 대비 전체 생존에서 비열등성이 입증된 단독 면역치료. 베바시주맙·CTLA-4 추가 부담 없이 단일 약제로 갈 수 있는 옵션입니다.
- Durvalumab 단독 (HIMALAYA 2nd arm) — STRIDE에서 트레멜리무맙 priming을 제외한 단독 PD-L1 차단. Sorafenib 대비 비열등하며 면역 부작용 부담이 STRIDE보다 적어 고령·동반 질환 환자에서 고려됩니다.
두 번째 1차 옵션 — HIMALAYA / STRIDE 요법
2022년 HIMALAYA에서 더발루맙(PD-L1) + 트레멜리무맙(CTLA-4) 1회 ("STRIDE" 요법)이 sorafenib보다 우월함이 입증되었습니다.
- 중앙 생존 16.4개월 vs sorafenib 13.8개월
- 출혈 위험이 있는 환자(과거 정맥류 출혈 등)에서 베바시주맙을 못 쓰는 경우의 대안
- 4년 생존이 약 25%로 보고 — 면역치료의 "꼬리" 효과
두 옵션 사이의 직접 비교 시험은 없으며, 환자 동반 질환과 출혈 위험으로 결정합니다.
부작용과 모니터링
면역치료 부작용은 sorafenib과 다른 양상입니다.
- 면역 매개 — 갑상선 기능 이상, 폐렴, 대장염, 간염, 부신 기능 저하 등 어떤 장기에든 가능
- 베바시주맙 추가 — 출혈(특히 정맥류), 단백뇨, 고혈압, 혈전
- 드물지만 중증 부작용 조기 인지가 핵심
치료 시작 전 정맥류 평가(내시경)가 필수이며, 출혈 위험이 높으면 STRIDE 또는 다른 옵션으로 전환합니다.
면역 매개 부작용(irAE) — 장기별 신호와 1차 대응
| 장기 | 발생 시점·빈도 | 증상 | 1차 대응 |
|---|---|---|---|
| 피부 (발진·가려움) | 2~6주, 약 30~40% | 가려운 발진, 백반, 건조 | 국소 스테로이드, 항히스타민 |
| 대장 (대장염) | 5~10주, 약 5~15% | 설사, 점액·혈변, 복통 | 경증: 약 유지 + 지사제. 중증(grade 3+): 약 중단 + 고용량 prednisolone, infliximab |
| 간 (간염) | 5~12주, 약 5~10% | ALT/AST 상승 (대부분 무증상) | 경증: 추적. 중증(ALT > 5× ULN): 약 중단 + prednisolone |
| 갑상선 (기능저하·항진) | 4~8주, 약 10~20% | 피로, 체중 변화, 오심 | 저하증: levothyroxine. 항진증: 베타차단제, 일과성 후 저하증으로 이어지는 경우 흔함 |
| 폐 (폐렴) | 8~12주, 약 1~5% | 호흡곤란, 마른 기침, 저산소증 | 약 중단 + 고용량 prednisolone, 호흡기내과 협진 |
| 부신·뇌하수체 | 8~16주, 약 1~3% | 피로, 저혈압, 저나트륨, 어지러움 | 코티솔 검사, hydrocortisone 보충, 평생 호르몬 보충 가능 |
| 심장 (심근염) | 2~6주, 매우 드뭄 (1% 미만) | 호흡곤란, 가슴 답답함, troponin 상승 | 약 즉시 중단, 입원, 고용량 스테로이드, 심장내과 협진. 사망률 높음. |
| 신장 (신염) | 가변적, 약 2~5% | 크레아티닌 상승 | 약 중단, 다른 신장 자극 약(NSAID·PPI) 점검, prednisolone |
| 관절 (관절염) | 가변적, 약 5% | 아침 강직, 부종 | NSAID 단기, 필요 시 prednisolone |
| 1형 당뇨 | 가변적, 매우 드뭄 | 다음·다뇨, 케토산증 | 인슐린 시작, 평생 인슐린 |
외래에서 매 방문 시 이 장기들 증상을 한 번씩 점검하는 것이 표준입니다. 환자에게 "새 증상이 생기면 다음 외래까지 기다리지 말고 알려주세요"라고 명시적으로 안내합니다.
STRIDE 요법의 실제 — 첫 사이클이 핵심
- 1일차 — Tremelimumab 300 mg + Durvalumab 1500 mg IV (single priming dose)
- 이후 매 4주 — Durvalumab 1500 mg IV 단독 (질병 진행·intolerance까지)
- 특징 — Tremelimumab은 첫 1회만 — 누적 면역 부작용을 줄이는 용량 설계.
- HIMALAYA 결과 — 중앙 OS 16.4개월(Sorafenib 13.8개월), 4년 생존 약 25%, 객관적 반응률 약 20%.
- 출혈 위험 환자에게 우선 — 베바시주맙(VEGF 억제) 회피, 정맥류 출혈 과거력·진행 정맥류·고위험 동반 환자.
- Tremelimumab 첫 dose 후 부작용 — 설사·간염·갑상선·피부 부작용이 첫 8주에 가장 흔함니다. 첫 12주 모니터링 강화.
Atezolizumab + Bevacizumab의 실제 — 정맥류 평가가 시작점
- 매 3주 IV — Atezolizumab 1200 mg + Bevacizumab 15 mg/kg.
- 치료 시작 전 6개월 이내 EGD 필수 — 정맥류 평가합니다. 중·대형 정맥류·적색징후 → 결찰술 또는 NSBB로 사전 처치 후 시작합니다. 활동성 정맥류 출혈 6개월 이내는 일반적으로 STRIDE 또는 다른 옵션입니다.
- 혈압·단백뇨 매 사이클 점검 — 베바시주맙 부작용. 단백뇨 ≥ 2+ 시 24시간 소변 확인, > 2g/일이면 약 보류.
- 혈전·동맥 사건 — 드물지만 보고됩니다. 심혈관 위험 평가합니다.
- 수술 전후 — 베바시주맙은 수술 4주 전부터 중단, 수술 후 4주 이상 회복 후 재개.
- IMbrave150 결과 — 중앙 OS 19.2개월(Sorafenib 13.4개월), 객관적 반응률 약 30%, ORR이 STRIDE보다 높지만 OS는 비슷.
두 옵션 사이의 결정 — 실제 외래에서
| 고려 요인 | Atezo + Bev 우선 | STRIDE 우선 |
|---|---|---|
| 출혈 위험 | 낮음 (정맥류 ≤ 소형, 적색징후 없음) | 높음 (중·대형 정맥류·과거 출혈) |
| 혈전·심혈관 위험 | 낮음 | 높음 (혈전 과거력, 진행된 심혈관 질환) |
| 고혈압·단백뇨 | 잘 조절됨 | 조절 어려움 |
| 3주 vs 4주 외래 | 3주 간격 가능 | 4주 간격 (외래 부담 감소) |
| 객관적 반응 우선 | + (ORR 30%) | (ORR 20%) |
| 장기 생존 꼬리 | 비슷 | 4년 생존 25% 보고 |
| 국내 보험·약가 | 적용 (Child-Pugh A, BCLC B-C) | 최신 가이드라인 반영 진행 중 |
한국 임상 적용과 보험
한국은 두 옵션 모두 도입되어 있으며 일부 적응증에서 보험 적용됩니다.
- 아테졸리주맙+베바시주맙 — Child-Pugh A, BCLC B-C, 일부 정맥류 출혈 이력 제외 등 조건부 보험
- 더발루맙+트레멜리무맙 — 보험 진행 중, 일부 적응증
- 비보험 시 약가 부담이 큼 — 진료의·환자가 함께 결정
매년 가이드라인·보험 기준이 갱신되므로 최신 상태는 진료 시 확인이 필요합니다.
진행 시 다음 단계와 결합 치료의 미래
면역치료 1차에 진행하면 2차로 다음을 고려합니다.
- 경구 표적 — 카보잔티닙·레고라페닙(Category 1), 소라페닙, 렌바티닙
- VEGFR 표적 — 라무시루맙 (AFP ≥ 400 ng/mL에서 Category 1)
- 분자표적 (드물지만 확인 시 우선) — MSI-H/dMMR이면 도스타리맙, RET 융합이면 셀퍼카티닙, NTRK 융합이면 라로트렉티닙·엔트렉티닙·레포트렉티닙
- 임상시험 — 새 조합·표적
현재 활발한 임상시험: 면역치료 + 국소치료(경동맥화학색전술(TACE)/정위적 체부 방사선치료(SBRT)) 결합, 1차 후 maintenance, 더 일찍 이식·절제와 결합하는 시도. 향후 5년 안에 1차 지형이 또 바뀔 가능성이 큽니다.
자주 묻는 질문
간 기능이 떨어졌는데도 면역치료를 받을 수 있나요?
대부분의 임상시험(IMbrave150, HIMALAYA)은 Child-Pugh A를 대상으로 설계되었습니다. Child-Pugh B에서의 안전성·효과 데이터는 제한적이며, B7-B9에서 일부 사용 보고가 있으나 면역 매개 부작용이 더 위험합니다. Child-Pugh C에서는 일반적으로 권장되지 않습니다 — 부작용이 간부전을 가속화할 수 있기 때문입니다. 간 기능이 모호한 단계라면 ALBI(albumin-bilirubin) score, MELD(Model for End-stage Liver Disease), 합병증 빈도 등을 종합 평가해 신중히 결정합니다. 일부 환자에서는 간 기능을 먼저 안정화한 후 시작하기도 합니다.
면역치료에 반응이 좋으면 완치되나요?
"완치"라는 단어보다 "장기간 반응 유지"가 정확한 표현입니다. 일부 환자에서 종양이 매우 줄거나 사라지는 완전 반응이 나타나며, HIMALAYA 시험에서 STRIDE 요법의 4년 생존율이 약 25%로 보고되어 "long survivor" 그룹의 존재가 명확해졌습니다. 종양이 충분히 줄어 절제·이식 후보로 전환되는 환자도 있습니다(downstaging). 다만 면역치료 중단 시점·기간에 대한 합의는 아직 진행 중이며, 안정 반응에서도 정기 영상 추적은 평생 유지하는 것이 표준입니다.
부작용이 무서운데, 외래 추적은 어떻게 하나요?
3-4주마다 정기 혈액검사(간 기능, 갑상선, 신기능, 요단백, 혈당, 코티솔)와 임상 평가를 합니다. 면역 매개 부작용은 어느 장기에든 발생할 수 있어 새 증상에 민감해야 합니다. 다음 증상이 새로 보이면 다음 외래 기다리지 말고 알려야 합니다: 지속 설사·복통(대장염), 호흡곤란·기침(폐렴), 갑작스런 피부 발진(피부염), 극심한 피로·메스꺼움(부신 부전·간염), 두통·시야 변화(뇌하수체염). 경증은 약물 보류, 중증은 스테로이드·면역억제제로 치료합니다.
정맥류가 있어요. 베바시주맙을 못 쓰나요?
정맥류 출혈 위험이 높으면 일반적으로 회피하거나 신중히 결정합니다. IMbrave150 시험에서도 최근 6개월 내 정맥류 출혈 환자는 제외되었고, 시험 외 임상에서도 출혈 이력 환자에게는 STRIDE(durvalumab+tremelimumab) 같은 베바시주맙 미포함 옵션을 우선 고려합니다. 정맥류가 있어도 1차 예방(베타차단제 또는 결찰술)이 잘 되어 있고 출혈 이력이 없으면 신중한 평가 후 사용 가능합니다. 시작 전 내시경 평가가 필수이며, 시작 후 6-12개월 간격 추적 내시경을 권합니다.
치료 비용이 많이 든다는데 부담이 어떻게 되나요?
국내에서 적응증에 부합하면 산정특례·보험 적용으로 본인부담이 의미 있게 줄어듭니다. 산정특례 등록 시 본인부담 5%이며, 보험 인정 적응증에 해당하면 추가로 보장됩니다. 다만 적응증 외 사용·일부 보험 미적용 항목은 비보험으로 부담이 커집니다(비보험 시 월 수백만원 단위). 정확한 비용은 의료기관 행정·보험 담당과 상담이 필요합니다. 일부 환자는 임상시험 참여로 약값 부담을 줄일 수 있어 진료의에게 가용 시험을 문의해보는 것도 방법입니다.
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