B형간염 functional cure 신약 — bepirovirsen B-Well phase 3와 siRNA(imdusiran, elebsiran) 종합 (2026)

왜 "functional cure"가 목표인가

현재 한국에서 만성 B형간염 환자분이 받는 치료는 거의 모두 핵산유사체(nucleos(t)ide analogue, NA)입니다. 엔테카비르(바라크루드), 테노포비르 디소프록실(비리어드), 테노포비르 알라페나마이드(베믈리디) 같은 약이 여기에 들어갑니다. 이 약들은 HBV DNA 복제를 매우 효과적으로 억제해 간염을 잠재우지만, cccDNA(covalently closed circular DNA)라는 바이러스의 "백업본"이 간세포 핵 안에 남아 있어 약을 끊으면 재활성화되는 경우가 많고, 그래서 대부분 환자분이 평생 복용합니다.

학계가 합의한 현실적 목표는 완전 박멸(sterilizing cure)이 아니라 functional cure(기능적 완치)입니다. 정의는 ① HBsAg(B형간염 표면항원) 소실, ② HBV DNA 미검출, ③ 항바이러스제를 끊은 뒤에도 위 두 가지가 24주 이상 유지되는 상태입니다. 이 상태가 되면 간경변·간세포암 위험이 NA를 계속 먹는 환자분 수준으로 크게 줄어들고, 평생 복약의 부담에서도 풀려납니다. 다만 cccDNA가 100% 사라지는 것은 아니어서 면역억제 치료나 항암화학요법 시에는 재활성화 위험이 남아 추적이 필요합니다.

2024년까지 NA 단독으로 functional cure에 도달하는 비율은 연간 1~3%에 머물렀고, NA + PEG-IFN(페그인터페론) 병합도 10% 안팎이었습니다. 이 영역을 끌어올리기 위해 등장한 약물 계열이 HBV mRNA를 직접 분해하는 RNA 기반 치료제 — antisense oligonucleotide(ASO)인 bepirovirsen, GalNAc 결합 siRNA인 imdusiran·elebsiran 등입니다. 이들 약은 모두 간세포 표면의 ASGPR 수용체를 통해 간에 선택적으로 들어가, HBV mRNA를 분해해 HBsAg를 떨어뜨리고, 낮아진 HBsAg 환경에서 환자 본인의 면역계가 잔존 감염을 정리하도록 돕는 전략입니다.

2026년 시점의 데이터 — 약별로 정리해보면

1. Bepirovirsen — phase 3 일차 평가변수 충족 (NEJM 2026). GSK·Ionis가 공동개발한 ASO로, HBV mRNA에 직접 결합해 분해를 유도합니다. B-Well 1·B-Well 2는 NA를 안정적으로 복용 중인 비-간경변 만성 B형간염 환자 약 1,800명을 대상으로 한 글로벌 이중맹검 phase 3 시험으로, 베이스라인 HBsAg가 100~3,000 IU/mL인 환자분을 2:1로 무작위 배정해 24주간 bepirovirsen 300 mg 주 1회 피하주사 또는 위약을 추가했습니다. 48주째 모든 환자가 NA를 중단하고, 72주째 평가했을 때 functional cure 도달률은 B-Well 1에서 20% (127/650), B-Well 2에서 19% (106/570), 위약군은 양쪽 모두 0%였습니다. 베이스라인 HBsAg가 ≤1,000 IU/mL인 환자분에서는 두 시험에서 각각 25%, 28%로 더 높았고, 1,000~3,000 IU/mL 군에서는 10%, 5% 수준으로 낮았습니다. 안전성 측면에서는 ALT(간수치) 상승이 위약 대비 분명히 늘었고(grade 3 이상 ALT 상승 6% vs 위약 거의 없음), 일반 이상반응 빈도(91% vs 73%)·중대 이상반응(7% vs 4%)도 모두 더 높았습니다. 대부분의 ALT 상승은 HBsAg 감소와 함께 일어나 면역학적 반응으로 해석되지만, 추적 관찰이 필요한 신호입니다. 정식 논문은 2026년 5월 28일 NEJM에 발표됐고, GSK는 미국 FDA·EMA·일본·중국에 허가 신청을 완료해 2026년 3분기에 첫 규제 판단을 기대한다고 밝혔습니다.
2. Imdusiran (AB-729) — phase 2a, GalNAc-siRNA + PEG-IFN 병합. Arbutus Biopharma가 개발하는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 결합 siRNA로, 모든 HBV 항원의 생성을 줄이는 것을 목표로 합니다. IM-PROVE I(phase 2a, NCT04980482)은 NA를 안정적으로 복용 중이며 HBeAg 음성인 만성 B형간염 환자 43명을 대상으로, imdusiran 60 mg을 8주마다 6회 투여한 뒤 24주간 PEG-IFN α-2a를 병합했습니다. NA·PEG-IFN을 모두 끊은 뒤 24주 시점에 평가한 functional cure 도달률은 전체 25%, 베이스라인 HBsAg <1,000 IU/mL 부분군에서는 50%로 보고됐습니다(2024년 AASLD The Liver Meeting late-breaker). 단독 요법으로는 HBsAg을 의미 있게 떨어뜨리지만 functional cure에 도달하지 못해, 면역조절제 병합이 필수에 가깝다는 점이 강조됐습니다. 환자 수가 적고 phase 2a 단계라는 한계는 분명합니다.
3. Elebsiran (VIR-2218) — phase 2, PEG-IFN 또는 항-HBs 항체 병합. Vir Biotechnology가 개발하는 GalNAc-siRNA로, 작용 기전과 투여 방식은 imdusiran과 유사합니다. PEG-IFN α-2a 병합 phase 2 결과가 2024년 Lancet Gastroenterology & Hepatology에 발표됐고, 베이스라인이 낮은 부분군에서 23~29%의 HBsAg 소실이 관찰됐습니다. 이후 항-HBs 모노클로날 항체 tobevibart와의 3제 병합을 평가한 MARCH phase 2 시험은 2024년 AASLD에서 발표됐고, 24주 추적 데이터는 2025년 5월 보고됐는데, 전체 코호트에서 functional cure에 도달한 환자는 51명 중 2명(약 4%)으로 기대보다 낮았습니다. 베이스라인 HBsAg가 낮은 부분군에서는 더 높았으나, 표본이 매우 작아 일반화는 어렵습니다. Vir는 이후 만성 B형간염 프로그램의 우선순위를 일부 조정한다고 발표했습니다. 별도로 elebsiran + PEG-IFN α의 추가 phase 2 결과가 2025년 Nature Medicine에 보고되어 후속 데이터는 계속 누적되고 있습니다.
4. 그 외 후보들. Roche의 xalnesiran(siRNA, 옛 RG6346), Janssen의 JNJ-3989(siRNA) 등이 phase 2를 진행 중이거나 데이터가 부분 보고된 상태이며, 항원특이적 면역치료제인 BRII-179·치료백신 등 면역조절 파트너 후보도 함께 평가되고 있습니다. 시기와 결과는 아직 phase 3 일차 평가변수 수준의 결론에 이르지 못했습니다.

이 자료는 어떻게 읽어야 할까

가장 중요한 변화는 "functional cure를 노린 분자가 phase 3 무작위 시험에서 위약 대비 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다"는 점입니다. 그동안 functional cure는 phase 1·2 단계의 가설이었고, 일부 NA + PEG-IFN 병합에서 두 자릿수 도달률이 보고된 적은 있어도 두 개의 replicate phase 3 시험에서 위약군 0%를 상대로 20% 안팎의 차이를 보인 자료는 처음입니다. 환자분이 외래에서 "B형간염 끊는 약이 정말 있나요"라고 질문하실 때, 이제는 "phase 3에서 결과가 처음 나왔고, 학술지(NEJM)에 발표됐다"고 답할 수 있게 됐습니다.

물론 같은 자료가 보여주는 다른 면도 있습니다. 24주 치료를 받은 분 중 약 80%는 여전히 functional cure에 도달하지 못했고, 베이스라인 HBsAg가 1,000~3,000 IU/mL인 환자분에서는 도달률이 5~10% 정도로 낮았습니다. 한국의 만성 B형간염 환자분 다수가 NA 장기 복용 중에도 HBsAg가 1,000 IU/mL을 훨씬 넘는 분포를 보이는 점을 감안하면, 실제 임상 현장에서 bepirovirsen으로 가장 큰 이득을 볼 수 있는 환자분은 일부에 한정될 가능성이 높습니다. 또한 ALT 상승은 일반적으로 면역 활성화의 표지로 해석되지만, 일부 환자에서는 치료 중 또는 직후 모니터링이 필요한 수준의 상승이 보고됐고, 비대상성 간경변이 있는 환자분은 임상시험에서 제외돼 있어 안전성 자료가 없습니다.

siRNA(imdusiran, elebsiran) 계열은 단독으로는 functional cure 도달률이 낮고, PEG-IFN 또는 항-HBs 항체 같은 면역조절제와 병합해야 의미 있는 신호가 나옵니다. PEG-IFN은 독감 유사 증상, 혈구감소, 우울감 등 부작용이 적지 않아 모든 환자분에게 적용하기 어렵다는 한계가 있습니다. siRNA 단독 + 짧은 면역조절제의 조합이 phase 3 일차 평가변수를 충족하려면 추가 자료가 필요합니다.

한 가지 더, phase 3가 끝났다고 해서 곧바로 한국 진료실에서 쓸 수 있는 것은 아닙니다. bepirovirsen의 글로벌 허가 신청이 2026년에 시작되어도, 국내 식약처 승인과 보험 등재 협상, 사용 대상 기준 합의를 거치는 데에는 보통 2~3년 이상이 걸립니다. 저는 외래에서 이 부분을 꼭 함께 말씀드립니다. 기대가 앞서면 지금 먹고 있는 약을 섣불리 끊고 싶어지기 때문입니다.

정리하면, 2026년의 변화는 functional cure가 더 이상 이론적 가능성에만 머무르지 않게 됐다는 점입니다. bepirovirsen B-Well 1·2가 NEJM에 실리면서, 24주 치료로 다섯 명 중 한 명 정도가 약을 끊은 뒤에도 HBsAg 소실을 유지하는 결과가 처음으로 확인됐습니다. siRNA 계열은 아직 한 걸음 뒤에서 면역조절제와의 병합으로 신호를 다지는 중입니다. 그래도 외래에서 "B형간염을 끊을 수 있는 약이 정말 있나요"라는 질문을 받았을 때, 이제는 "결과가 처음 나왔고, 어떤 분에게 어떻게 적용될지를 같이 지켜보는 단계"라고 한 걸음 더 정확히 답할 수 있게 됐습니다.

외래에서는 이렇게 설명합니다

• "B형간염을 끊을 수 있는 약이 곧 나오나요?" — 가능성이 처음으로 phase 3 수준에서 확인된 단계입니다. 일러도 한국 진료실에 들어오는 시점은 2~3년 뒤가 될 가능성이 있고, 그때에도 모든 분이 대상이 되지는 않을 것으로 봅니다.
• "내가 그 약의 대상이 될까요?" — 가장 도달률이 높았던 쪽은 NA를 잘 복용 중이고, HBsAg가 1,000 IU/mL 이하로 이미 낮으며, 간경변이 없는 경우였습니다. HBsAg가 매우 높거나 비대상성 간경변이 있으면 현재 자료의 대상이 아니라는 점도 함께 말씀드립니다.
• "지금 NA를 끊어도 되나요?" — 아닙니다. 임의 중단은 간염 재발과 급성 악화의 분명한 위험을 가지며, 지금까지의 신약 데이터는 NA를 유지한 상태에서 추가 약을 더한 환경에서 얻어진 것입니다. 약 중단은 임상시험 프로토콜이나 의료진과의 상의 없이 결정하지 않습니다.
• "간세포암 선별은 계속해야 하나요?" — 네. 나중에 functional cure에 도달하더라도 간세포암 위험이 0이 되지는 않습니다. 특히 가족력이나 간경변이 있거나 연세가 있는 분이라면 6개월 간격 초음파(필요 시 알파태아단백 동반)를 유지하시는 게 좋습니다.