MASH 간경변에서 처음 보인 가능성 — efruxifermin SYMMETRY phase 2b (NEJM 2025)

왜 F4 단계가 어려운 영역이었나

지난 3~4년 사이 MASH 영역에서 약 두 가지가 큰 진전을 보였습니다. resmetirom(MAESTRO-NASH)은 2024년 미 FDA 가속 승인을 받았고, semaglutide(ESSENCE)는 2025년 위고비의 MASH 적응증 확대로 이어졌습니다. 그런데 두 약 모두 적응증이 F2~F3, 즉 진행성 섬유화 단계로 제한됩니다. 그보다 한 단계 나아간 F4(보상성 간경변)에서 약 자체로 섬유화를 되돌렸다고 보여준 자료는 그동안 거의 없었어요. F4가 까다로운 이유는 두 가지인데, 하나는 섬유 조직이 이미 굳어 있어 짧은 기간에 풀리기 어렵다는 점이고, 다른 하나는 복수·식도정맥류·간성 혼수 같은 간경변 합병증 탓에 안전성 부담이 커서 임상시험 자체를 설계하기 어렵다는 점입니다.

이번에 보고된 efruxifermin(EFX)은 FGF21(섬유아세포 성장인자 21) 유사체입니다. FGF21이 간·지방 조직에서 하는 인슐린 감수성 개선, 지방산화 촉진, 항섬유화 작용을 약물로 옮긴 분자라고 보면 됩니다. 이미 한 단계 아래인 F2~F3 환자를 대상으로 한 HARMONY 시험에서 24주째 섬유화 호전 신호를 보여 NEJM에 보고된 적이 있고, 이번 SYMMETRY는 그 위인 F4 환자에서 같은 약을 검증한 시험입니다.

시험에서 무엇이 보였나

연구진은 보상성 MASH 간경변(F4) 환자 181명을 EFX 28 mg, 50 mg, 위약에 1:1:1로 무작위 배정하고 36주째 조직검사를 비교했습니다. 1차 평가변수는 "MASH 악화 없이 섬유화 1단계 이상 호전"이었는데, 그 비율이 위약 12%, EFX 28 mg 16%, 50 mg 20%로 군 간 차이가 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다. 여기까지만 보면 음성 시험입니다.

흥미로운 부분은 그 다음입니다. 같은 환자들에게 약을 96주까지 유지하며 다시 조직검사를 한 군에서는 EFX 50 mg군의 29%가 섬유화 1단계 이상 호전을 보였고(위약 11%), 처음과 96주 양쪽 모두 조직검사가 확보된 환자에서는 39%가 F4에서 F3 이하로, 즉 간경변 자체의 회복(reversal of cirrhosis)을 보였습니다(위약 15%, P=0.009). 같은 환자, 같은 약, 같은 평가 방식인데 시간을 두니 효과가 드러난 셈이죠. F4 단계에서 굳은 섬유 조직이 풀리는 데에는 36주가 짧고 96주 정도가 필요했다고 읽는 편이 자연스럽습니다.

부작용은 위장관 증상이 중심이었습니다. 가장 흔한 것은 설사·오심으로 GLP-1 계열과 비슷한 양상이었고 대부분 경증에서 중등도였어요. 걱정되는 부분인 비대상화(복수, 정맥류 출혈, 간성 혼수, 황달) 발생률은 EFX군과 위약군 사이에 의미 있는 차이가 없었고, 96주까지 노출을 늘려도 새로 발생한 우려 신호는 보고되지 않았습니다.

1차 평가변수 실패를 어떻게 읽을까

1차 평가변수가 안 나왔다는 한 줄만 보면 시험이 무의미해 보이기 쉽습니다. 하지만 같은 환자에서 추적을 연장하니 위약 대비 차이가 분명히 드러났고, 그 차이가 단순히 섬유화 점수 한 단계 호전을 넘어 간경변 자체가 풀리는 방향으로 잡혔다는 점은 약 효과를 부정하기 어렵게 만듭니다. 동반 발표된 JHEP Reports 해설도 이를 "To miss the forest for the tree(s)(나무를 보다 숲을 놓치다)"라는 제목으로 다뤘습니다. 평가 시점을 너무 짧게 잡았다는 점, F4의 자연 경과가 워낙 느리다는 점, 같은 환자에서 처음과 나중을 짝지어 본 조직검사 자료가 더 믿을 만하다는 점을 함께 보면, 저는 SYMMETRY를 음성 시험이라기보다 타이밍을 늦게 잡았어야 했던 시험에 가깝다고 봅니다.

물론 phase 3 확증 자료가 아직 없다는 점은 분명히 해야 합니다. EFX는 현재 ENVISION(phase 3, MASH F4)이 진행 중인데, 평가 시점을 96주로 늦춰 SYMMETRY의 교훈을 반영했습니다. 이 결과가 나오기 전까지 EFX는 F4에서 표준 치료가 아니고, 적응증 외 처방의 대상도 아닙니다.

외래에서 어떻게 설명하나

F4 간경변으로 진료받는 분들이 이런 자료를 듣고 가장 먼저 묻는 것이 "그럼 간경변이 되돌아가는 약이 곧 나오느냐"입니다. 저는 가능성이 보이는 단계라고 답합니다. phase 2b에서 처음 가시 신호가 잡혔고 phase 3가 진행 중이니, 일러도 2~3년 뒤에야 표준 치료 후보로 평가될 수 있다고 말씀드리는 편이 정확합니다.

그러면 지금 할 수 있는 일이 자연스럽게 따라옵니다. 먼저 원인 조절입니다. 체중을 7~10% 줄이고, 술을 끊고, 당뇨와 이상지질혈증을 관리하는 것이죠. 다음은 합병증 감시입니다. 상부 위장관 내시경, 복수와 간성 혼수 평가, 6개월 간격 간세포암 선별을 챙깁니다. 비대상화 위험이 높은 분은 간이식 평가 시점을 함께 정합니다. 약 이야기를 다시 하자면, resmetirom도 semaglutide도 F4는 적응증이 아니라는 점을 분명히 합니다. 이런 분 중 일부에게는 ENVISION 같은 F4 대상 임상시험을 권해드릴 때도 있는데, 참여 기준(섬유화 단계, 간 기능, 동반 질환)이 까다로워 모든 분이 대상이 되지는 않고 본인의 간 상태에 따라 외래에서 적합성을 검토합니다.

정리하면, SYMMETRY는 F4 단계에서 약 자체로 섬유화가 풀릴 수 있다는 신호를 이 정도 규모로 처음 보여준 자료입니다. 36주 1차 평가변수 실패에만 무게를 두면 너무 단순한 해석이고, 같은 환자를 96주까지 봤을 때 50 mg군의 39%가 간경변 자체의 회복을 보였다는 결과는 이 분자가 F4에서 작동한다는 단서로는 충분합니다. 그래도 ENVISION이 같은 결과를 확인해 줘야 표준 치료로 넘어갈 수 있고, 지금 F4 환자에게 EFX를 처방할 근거는 없습니다. 다만 외래에서 한 가지는 달라졌어요. "F4도 약이 들 가능성이 보인다"고 조금 더 정확하게 말씀드릴 수 있게 됐다는 점입니다.